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惠汝太教授,

中国医学科学院阜外医院,

北京协和医学院内科教授,

生化与基因组医学教授,

国家心脏中心,

国家心血管病重点实验室,

健康中国研究中心副主任。





2018年11月30日,第一届协和临床分子诊断大会在北京中国科技会堂隆重召开。中国医学科学院阜外医院惠汝太教授教授应邀出席。会上,惠教授做了《心血管疾病精准医学,路在何方》的报告,对心血管精准医学的临床意义及现状,对我们国家的医疗创新进行了深入的讲解。



心血管病为何需要实践精准医疗?

医疗差错呼唤精准医疗。根据美国医学研究所(Institute of Medicine,IOM)的报告,30%~50%的医疗健保预算消耗在无效的治疗上,每年因此损失医疗费用7350~9800亿美元。医疗不精准引起的医疗失误导致的死亡,数字更惊人。精准医疗是解决方案,不以我们的意志为转移,她定会发生,发展、发扬光大。



单基因心血管病可以精准,技术可行

心血管精准医疗已经成熟。目前全世界已经发现7000多种罕见疾病,80%是单基因变异所致。心血管单基因疾病有300多种,累及多达4000万国人。近20年来文献报道,基本确定2/3的心血管单基因疾病已经找到致病基因。



可以精准干预的心血管危险因素


(1)高胆固醇血症患病率为1/500,中国大约有700万患者是家族性高胆固醇血症,为基因突变所致。家族性高胆固醇血症大约85%~90%漏诊,没有接受他汀治疗。杂合子患者,早使用他汀,心血管病风险降低48%;如果已经患冠心病,再用他汀,心血管病风险只能降低25%。基因检测可以早期发现不典型患者,早期干预危险因素,显著减少冠心病死亡风险。

(2)继发性高血压,至少2000万患者,其中包括单基因高血压至少17种,可以找到致病因素,进行针对病因的治疗,例如Liddle综合征、嗜铬细胞瘤、家族性高醛固酮等。



引起心脏性猝死的心血管疾病


包括长QT综合征、短QT综合征、Brugada综合征、儿茶酚胺敏感的室性心动过速、早复极综合征。这些疾病患者的心脏结构及冠状动脉无异常,有时首发症状或惟一表现即心脏性猝死。特别35岁以下的年轻人,更应当引起足够重视。基因诊断,可以早期发现携带遗传变异的患者,及早采取措施,防止心脏性猝死。



心肌疾病


包括肥厚型心肌病、扩张型心肌病、限制型心肌病、致心律失常右心室心肌病、左心室致密化不全。在亚临床阶段或哑型心肌疾病,心脏肥厚与心腔扩大不明显,心脏功能也无明显改变,最早的临床表现可能就是心律失常,而最可靠的临床前诊断方法即基因诊断。如果发现患者及其家族有临床表现的成员携带了致病基因,则可以及早采取预防及治疗措施。

肥厚型心肌病是1/3青年运动员猝死的主要原因,以编码肌小节蛋白(心脏收缩的主力单位)的基因突变为主。目前已知50%~70%的肥厚型心肌病是由基因突变所致。基因突变的数目越多,临床后果越重,是预测心脏性猝死、心力衰竭的危险因素。

扩张型心肌病至少30%由基因变异所致,如肌小节基因,编码细胞骨架、细胞核膜的基因及复合转录因子基因等。全部扩张型心肌病患者中6.2%由核纤层蛋白(lamin A/C)基因(LMNA)突变导致。年轻发病,高外显率。接近20%的LMNA突变患者,恶心程度比较高,需要心脏移植。基因检测可以指导治疗。

还有限制型心肌病、致心律失常右心室心肌病、LVNC左心室致密化不全、大血管疾病 ,如马凡氏综合征、主动脉瓣二瓣化畸形与原发性肺动脉高压等,均有可以精准医疗的内容。




最后,惠院长总结道:心血管精准医疗虽然还不完备,但是已经成熟,我们需要用精准诊断精准医疗去服务患者,尤其是心脏性猝死患者,关系患者存亡,不容有失!我们需要组织起来、积累知识、不断创新,没有人能拦住我们前进的步伐!





惠汝太教授,

中国医学科学院阜外医院,

北京协和医学院内科教授,

生化与基因组医学教授,

国家心脏中心,

国家心血管病重点实验室,

健康中国研究中心副主任。


2018年11月2日-4日第四届清华心脏论坛在北京隆重召开,惠汝太教授应邀出席。会上,惠汝太教授指出,高血压精准医疗已经初步成熟,到目前为止已经发现123个高血压相关基因,26个可以做靶向治疗。



基因高血压患者的治疗方法和普通的高血压并不相同,只有做到精准诊断才能做到精准治疗。惠汝太教授分享了一个病例,在2007年曾经接诊过Liddle综合征的青年病人,表现为顽固性高血压,使用四种降压药物联治疗血压仍然控制不好,诊断明确后使用氨苯蝶啶进行治疗,一段时间后血压恢复正常。单基因高血压诊断清楚后都有相应的治疗方法,而且大部分单基因高血压都是常染色体显性遗传,也可以采用辅助生殖手段进行选择性生育。




惠教授在论坛上介绍了多种单基因高血压,包括liddle综合征、原发性醛固酮增多症等等。当介绍到嗜铬细胞瘤时,惠教授提出嗜铬细胞瘤基因诊断对医生有以下帮助:

收益1症状前早期诊断、早治疗;

收益2复发监测:携带基因突变复发的几率非常大,复发几率非常高,需要严密随访;

收益3预后判断是否转移,与肿瘤的部位有关。

惠教授提出,在临床上遇到患者怀疑是单基因高血压应考虑一下线索:年轻高血压,难治性高血压,排除肾血管高血压,肾性高血压;或特征性临床表现:发作性高血压,伴有低血钾表现,发作性水肿……肾血管高血压。抽取周围静脉血,提取基因组DNA,送实验室进行基因检测。结合临床表现、家族史进行诊断。如果报告为阴性需进一步分析原因,可能是外显率低、遗传错失、嵌合突变、体细胞突变等等原因。



目前降压治疗仍然面临巨大挑战,药物疗效个体差异化很大,降压药物总体有效率在20%~70%之间,而且高血压用药缺乏科学的用药原则,副反应比较大,同时也会造成巨大的经济损失。

惠教授指出我们一定要做创新性研究。美国FDA2017年批准46个新药,其中17个低突破性新药(37%),在突破性新药中,2%治疗心血管与肾脏疾病。虽然现在心血管疾病精准医疗在单基因心血管疾病已发展较成熟,可以进行临床转化,在药物基因组学上也需要更长期的临床后果观察。

惠院长最后总结道:”我们医学界也需要认清自己的短板,不断创新,也要脚踏实地,努力去工作!心血管系统,精准医疗、单基因心血管将是我们奋斗的下一个前沿阵地。

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2018年11月2日-4日,“第四届清华心脏论坛(The4th Tsinghua Heart Forum, THHF)暨清华-Mayo-Clinic心血管进展研讨会(Tsinghua-Mayo Clinic Cardiovascular Summit)”如约在北京龙城温德姆酒店召开。


北京华信医院心脏中心小儿科李小梅教授受邀参加了此次学术交流,并于3日下午进行了《儿童遗传性心律失常临床误诊分析及猝死生还病例分享》的主题演讲,详细讲授了儿童遗传性心律失常的国内外诊治现况。



遗传性心律失常是近年来儿童心血管医生关注的热点和难点,发病率虽然不高,但因其临床后果严重,部分病例首发症状就是猝死,给患儿及家长带来极大的身心创伤。

儿童遗传性心律失常最常见的为儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速(CPVT)和先天性长QT综合征。

儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速(CPVT)是一种较少见但严重的遗传性离子通道病,多发于儿童或青少年,猝死发生率高达30%,临床误诊率同样非常高。

2015年欧美的一项多中心研究,对226例<19岁CPTV患者进行了分析:首发症状到确诊时限平均为0.5(0-2.6)年,其中38%得患儿延迟诊断超过一年;56%(127/226)患儿早期被误诊:127名误诊的患儿中,31%被诊断为其他心律失常,21%诊断为迷走神经晕厥或良性晕厥,5%诊断为抽搐发作。

通过中国知网(CNKI)检索所有涉及儿童或青少年CPVT患者的中国文献报道,获得47例符合标准的病例临床资料(5-20岁),首发症状到确诊时限平均5.7±8.7年,1年内正确诊断率仅为19.5%,5年内也仅75.6%,最长正确诊断延迟时限长达36年。

本中心的一项12例CPVT临床及诊断误区分析显示,CPVT的院前误诊率高达83%(10/12),分别误诊为晕厥待查、癫痫、心律失常等,部分患儿长期服用抗癫痫药或普罗帕酮。

造成误诊的原因主要为:

  1. 医生对疾病的认识不足;

  2. 发病率相对低,易被忽视;

  3. 首发症状即猝死;

  4. 不适症状以晕厥为主,易被误诊为癫痫或LQTS;

  5. 静息心电图、心脏超声、心内电生理检查通常正常。

因此,提高确诊率的方法主要有:

  1. 加强对疾病的认识;

  2. 询问家族史:晕厥、猝死;

  3. 对晕厥前后表现的详细追问;

  4. 动态心电图;

  5. 运动试验(阳性率65%-87%);

  6. 埋藏性心律失常追踪器;

  7. 药物刺激试验(不能行运动试验者);

  8. 基因学检查(阳性率49%-60%)。

先天性长QT综合征(LQTS)表现为心电图QT间期延长,易产生恶性心律失常(尤其是尖端扭转型室性心动过速TdP),如晕厥、猝死,临床误诊率同样很高。流行病学调查显示,40岁以下人群心源性猝死15%-20%为LQTS所致,在儿童中的比例更高。

本中心的58例经基因检测证实的LQTS患儿首发症状年龄6.2±3.9岁,而确诊年龄为8.0±4.1岁,院前明确为LQTS诊断率仅为17.2%,误诊为复杂心律失常、QT延长待查、心肌炎、晕厥待查、癫痫、心肌梗死、心肌病、血管迷走性晕厥等。

误诊的原因主要为医生意识不足,忽视对QT间期的关注。

接着,李小梅教授结合具体病例传授个人诊治心得,让与会者在宏观认识同时也能把握具体的诊治实践。

其中对于表现为复杂心律失常难以鉴别CPVT或LQTS病例,通过基因检测明确诊断为CPVT,得到有效治疗。

而对于发生不明原因晕厥的患儿,植入性心电活动监测仪—LinQ对其确诊或排除恶性室性心律失常发挥了较大作用。LinQ体积小、经皮下植入后能持续记录长达三年的心电数据,提升了对晕厥明确诊断的效率。

    最后,李小梅教授呼吁参会医务工作者,对于种种复杂的临床表现反复推敲,明确诊断,最终采取最适当的治疗方法,使患儿受益。



金秋送爽,丹桂飘香。2018年11月2日-4日于北京龙城温德姆酒店隆重召开第四届清华心脏论坛暨清华-Mayo-Clinic心血管进展研讨会,本次研讨会吸引了众多学者参与。吴林教授应邀出席演讲《青少年猝死病因与防治策略》的相关研究进展。


吴林教授针对“青少年猝死的病因与防治策略”进行了细致的解读。教授首先列举了心律失常性猝死的发生率,发现心源性猝死率与实际每年发生心源性猝死的例数其实是相反的,猝死率最低的“普通人群”死亡例数反而最高,原因是人口基数大。我国每年约有54.4万人发生心脏性猝死,占总死亡率的9.5%,因此,普通大众也不能忽视心源性猝死的风险。



将青少年和老年人的心脏性猝死风险进行了比较发现,青少年发生心脏性猝死有以下几个特点:

1.年龄主要分布在3-25岁;

2.常常症状发生后数分钟或更短就猝死,复苏成功率很低;

3.可能完全没症状;

4.一发现症状就直接晕厥;

5.社会接受程度较差,容易引起纠纷。

吴林教授分析成年人与青少年的猝死病因,发现成人或老人的缺血性心脏病是占比最高的猝死病因,而青少年的病因就复杂很多,占比最大的还是肥厚型心肌病。其中冠脉异常是很重要的原因之一,特别是冠状动脉异常起源,为青少年心脏性猝死的第二大原因。而第三大原因的先天性离子通道病即遗传性室性心律失常的患者平常做常规心电图是没有问题的,除非运动或者发作的时候才能发现心脏的异常,包括8种无器质性心脏病和2种合并器质性心脏病。



而遗传性心律失常经常会存在以下几个问题:有些疾病我们常常会有诊断不足的情况,包括长QT、brugada等等,但有的疾病可能会过度诊断,比如说早复极(单纯心电图);危险性高的病人包括Brugada综合征、CPVT的患者猝死概率非常高。其中治疗疗效相对好的包括长QT 1型和长QT 3型(药物治疗)、PCCD(植入起搏器)等,这些疾病如果治疗效果好患者可长期生存;治疗困难的疾病包括原发性室颤、儿茶酚胺敏感性室性心动过速(CPVT)、致心律失常性右室心肌病(ARVC);而且这些病人多为年轻人或儿童,平素健康,一旦猝死很容引起纠纷造成严重后果,需要我们更加重视。


吴林教授总结道:院外心脏性猝死复苏率低,对可疑患者需要进行仔细的临床以及心电图和影像学评估;对高危患者进行早期识别、进行正确的危险分层、预防及治疗是非常重要的。我们要积极预防、处理危险因素,合理的使用药物、介入和器械(ICD)治疗,特别是一些特异性治疗效果非常好,我们也应该加强基因学的研究,加强临床研究,挽救病人的生命。

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家族性高胆固醇血症

高脂血症或者说高胆固醇血症对于大部分人而言并不陌生,其从发病到产生相关不良事件的时间一般而言较为漫长,因此同样表现为胆固醇增高的FH(家族性高胆固醇血症)产生的危害并没有受到足够的重视。FH相较于普通高胆固醇血症,其胆固醇水平更高、不良事件发生更早,严重威胁着患者的健康。


专家介绍


葛均波


FH需早干预以延缓动脉粥样硬化发生


FH是一种单基因遗传性疾病,临床上一般分为纯合子(HoFH)和杂合子(HeFH)。杂合子患者的血清胆固醇水平可以达到正常人的2-3倍;纯合子患者的血清胆固醇水平可以达到正常人的6-8倍。FH患者如此高的血脂水平,即使应用大剂量他汀,也很难降低到正常水平,因此其治疗效果极为有限,治疗难度较高。血脂水平高但降脂难度大,意味着其发生动脉粥样硬化的风险极大增加,而且发病年龄更早。对于FH患者而言,早诊断、早治疗是改善患者临床预后的重要措施,因此我们期望通过FH门诊筛查中心,从全国主要城市做起,完善FH筛查、治疗和管理,以降低FH带来的危害。


FH基因筛查的临床意义

1.   为FH提供了明确的分子诊断

1)基于临床标准的诊断存在局限性:由于他汀类药物治疗和饱和脂肪摄取量的减少,典型的FH临床表型发生改变。

2)作为临床诊断标准的一部分心血管病家族史的临床敏感性存在局限性:由于外显率,受影响的亲属接受降脂治疗(从而掩盖高胆固醇血症和冠心病表型)及缺乏可靠的家族史信息等降低诊断的敏感性。

3)基于LDL-C阈值来识别FH患者具有局限性:具有FH致病变异的个体可能LDL-C水平不高,但存在冠心病的高危风险(图1)。


4)遗传学检测有助于鉴别是FH引起的胆固醇升高还是其他原因引起的:基于身体特征(黄色瘤、眼角弓)、早发冠心病和家族史的诊断限制了FH的诊断效率,尽管特异性很高,但灵敏度低。基因检测可提高FH的诊断率,包括基因型阳性-表型阳性、基因型阳性-表型阴性,基因型阴性-表型阳性FH患者(图2)。


2.   有助于预后判断和风险分层

在任何LDL-C水平下,FH致病变异携带者与非携带者相比,CAD发生的风险更高。特定类型致病基因变异的严重性与高胆固醇血症的严重程度、发生冠心病的风险,包括早发冠心病的风险有关,LDLR null导致最严重的表型,LDLR defective/APOB/PCSK9变异导致较温和的表型。此外,FH基因检测阳性对于启动降脂治疗、持续降脂治疗及LDL-C降低有积极作用。

3.   加强FH基因在家族中的级联筛查

级联筛查是一种识别FH患者的经济有效的方法,FH患者早启动强化降脂治疗预防冠心病、心肌梗塞和死亡的发生。级联筛查还可以降低FH亲属被诊断的平均年龄。早期发布的FH指南已经声明:如果在FH先证者中发现了致病变异,亲属也应该进行相同位点的检测。

4.   有助于精准的遗传咨询

5.   指导正确的治疗

lomitapide和mipomerson用于治疗HoFHPCSK9抑制剂对PCSK9突变的FH患者非常敏感。PCSK9抑制剂对HoFH并且2个等位基因都是LDLR null个体的LDL-C水平没有影响,但是对1个等位基因具有残余LDLR活性的个体,可以将血LDL-C水平降低35%。必须强调的是,这些药物也可用于那些基因阴性,表型阳性的FH患者。

6.   基因检测对FH儿童患者的意义

杂合型FH患儿8岁就可以开始药物治疗。FH儿童患者如果不及时治疗,成年后将面临更高的CAD风险,因为他们的累积负担加重了LDL-C水平,许多人在年轻时就经历了心血管事件。FH患儿早期诊断后可通过改变生活方式及他汀类药物治疗,降低累积的LDL-C水平。


PCSK9抑制剂带来FH治疗新前景


2003年,Abifadel等人在一个家系中发现,PCSK9 基因与常染色体显性遗传性高胆固醇血症的发生相关。在此基础上研制的PCSK9抑制剂能够有效降低LDL-C水平,在近些年的临床研究中证实,PSCK9的抑制剂可以在不应用他汀类药物时,降低60%血清LDL-C水平;在他汀类药物基础上,同样还可以继续降低60%。心脑血管疾病目前已经成为威胁人类健康的第一杀手,它会带来靶器官的缺血、脑中风、心肌梗死、周围血管动脉粥样硬化、肾动脉硬化导致肾功能衰竭等,PCSK9抑制剂的发现,非常好地推动了我们未来对动脉粥样硬化的认识。

目前FH已受到国际社会广泛关注,我国也相应发布了《家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识》,希望通过FH门诊筛查项目,提高医师对于FH重视程度,促进FH规范地诊断与筛查,共同提高FH诊治水平。

[1] Sturm AC,et al.Clinical Genetic Testing for Familial Hypercholesterolemia[J]. J Am Coll Cardiol.2018;72(6): 662-680.

[2] Abifadel M, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia[J]. Nature Genetics.2003;34(2):154-156.

本文部分内容转自:心血管健康联盟信息平台







201896日,百世诺心血管精准医疗研讨会之精准医疗,心的希望在杭州顺利召开。




会上,中华高血压杂志编委、河南省人民医院高血压科原主任——王浩教授就《单基因致病型高血压临床实践》发表了专题讲话。




单基因致病性高血压是指单个基因突变引起的高血压,一般符合孟德尔遗传规律,多在青少年时期(<35岁)就发病,往往表现为恶性或难治性高血压,心脏、脑、肾脏等重要脏器的损伤常常严重。但单基因致病型高血压的分类如下:




王浩教授首先与参会者分享了一个Liddles综合征家族的经典案例:父亲41岁,“发现血压升高12年”,常规高血压治疗方案效果不佳,且传统诊断方法难以确诊;儿子18岁,“发现血压升高1年”,未服用药物,传统诊断同样难以确诊。经基因检测(诺心平®遗传性高血压Panel)证实儿子为Liddles综合征,家系筛查证实父亲携带与其相同的变异。

随后,王浩教授就Liddles综合征的发病率、发病原因、临床表现、发病机制、发病特点、诊断与治疗进行了介绍。强调基因检测有助于早期确诊Liddle's 综合征并指导精准治疗。





接着,王浩教授概述了先天性肾上腺皮质增生症的病理生理、临床表现、诊断、鉴别诊断及治疗,并与参会者分享了临床上碰到的先天性肾上腺皮质增生症的典型病例。

王浩教授提出,该类疾病临床较为罕见且传统诊断局限多,很多医生无法确诊,因此目前尚无确切的患病率数据。但是,随着基因诊断技术的发展,越来越多的单基因致病型高血压会通过基因检测逐渐被检测出来。在此基础上,随着研究的深入和临床调查的广泛开展,单基因致病型高血压的实际患病率会比我们预想的要高很多。那么,在遇到青少年高血压,无法根据临床症状快速诊断时,基因检测可迅速、精准地检测出单基因的高血压疾病,以尽快提供准确的治疗。





百世诺(北京)医学检验实验室提供的基因检测结果帮助临床最后明确了这些病例的诊断,从而指导了后续治疗。

对此,王浩教授对百世诺团队一直以来的学术与技术支持表达了感谢。



诺心平®基因检测


诺心平®基因检测采用基因测序技术,可对单基因致病型高血压相关的已知致病基因的编码区进行全面检测,方便、安全、快速,是针对单基因致病型高血压最直接、最准确的检测方法。


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在中华医学会第二十次全国心血管年会,百世诺心血管精准医疗研讨会上,来自国家心血管病中心阜外医院临床研究中心独立PI、国家心血管病中心心血管重点实验室 独立PI宋雷教授以《心血管病诊疗如何迎接精准医学时代》为题,探讨了精准医学在心血管疾病临床诊疗中的价值与前景。



宋雷教授指出,2015年奥巴马提出奥巴马精准医疗后,虽然争议很大,但精准医学是未来发展的方向,2015年科技部举办首届国家精准医疗战略专家会议,并成立专家委员会,同年中国宣布启动精准医疗计划。精准医学涉及到疾病早期发现、分子水平疾病分型、个体化精准治疗、疾病危险评估预警、遗传阻断等方面。在美国,突变基因检査已经是肥厚型心肌病(HCM)患者及其一级亲属的常规检査项目。因为该病有可能在没有出现心肌肥厚、或者任何症状出现之前就出现恶性心律失常而导致猝死, 所以早期的诊断和评估极为重要。






随后,宋雷教授给大家介绍了一例与百世诺合作检测的肥厚型心肌病(HCM)的患者案例,指出疾病早期诊断及风险预测的重要性:父亲张某是确诊的HCM,小女儿和大女儿也通过基因检测确诊为HCM,医生建议他们通过基因检测做风险评估,因不想耽误上学,一家人准备等学校放假后再评估。非常遗憾,不幸很快就发生了,等张某再次带大女儿去就诊时,小女儿已经不在人世。后经百世诺HCM五维风险模型预测,父亲和女儿都属于HCM猝死高危人群。因为一旦发生猝死,便会造成无法挽回的家庭悲剧,所以对于HCM患者来说,明确诊断固然重要,对于猝死风险评估更是必要,这其中基因检测就起到了不可忽视的作用。

其实,测序只是实现基因检测的工具,基因检测是临床基因诊断的初步环节,基因检测出海量的数据,需要像解读心电图一样知道如何解读基因检测数据,所以解读才是基因测序的关键!由于中国人和外国人存在差异,根据中国人自己的数据库进行数据解读才更准确,所以基因检测公司拥有自己的数据库才是至关重要的。宋雷教授特别看重测序的服务和质量,是因为百世诺拥有两万中国人的遗传性心血管疾病的数据库,可以查找中国人自己的突变位点,而不是只参考国外的数据库,所以选择测序公司时,数据库是非常重要的一个考虑因素。





同时,宋雷教授提出心血管疾病患者治疗存在明显的个体差异,需要根据个体基因多态性和药物代谢类型,进行个体化治疗,提高药物疗效,降低毒副作用。最终,心血管疾病靶向药物治疗会如肿瘤靶向治疗一样带来诊疗的深刻变革。


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201896日,中华医学会第二十次全国心血管年会暨第十二届钱江国际心血管病会议前夕,百世诺举办了心血管精准医疗研讨会。会上浦介麟教授以《基因检测与室性心律失常的治疗》为题,探讨了精准医学在室性心律失常及扩张型心肌病临床诊疗中的价值与前景。




浦介麟,主任医师,教授,联邦德国医学搏士,心内科、病理生理学双博士生导师;曾任阜外心血管病医院病理生理实验中心主任、兼心律失常诊治中心病房主任。现任上海同济大学附属东方医院心脏中心常务副主任兼心律失常中心主任


精准医疗:从遗传背景上,解释一些临床上不能解释的现象。


遗传背景造成了临床上种种现象,包括用药、药物副作用。精准医疗就是从遗传背景上,去解释一些临床上不能解释的现象。临床实践中间,多多考虑遗传背景带来的影响,往往会有意想不到的收获。

遗传性心律失常基因组学研究,有助于增加我们对疾病本质的认识,更深刻地阐明了心律失常发生的复杂机制,并进一步增强了对心律失常基因型与临床表型关系的理解。通过归纳基因特异性的临床特征,可以评估心律失常的遗传易感性,为遗传性心律失常综合征患者进行早期发现、诊断和危险分层,并进而对患者的家族成员进行筛查,以发现基因突变携带者。针对遗传性心律失常的分子缺陷进行干预是实现心律失常个体化治疗、特异性治疗和根本性治疗的前提所在。

在中华医学会心电生理和起搏分会与中国医师协会心律学专业委员会大力支持下,中华医学会心电生理和起搏分会室性心律失常工作委员会组织国内相关专家在参照国内外室性心律失常指南与专家共识以及相关文献的基础上,结合中国室性心律失常的实际情况和防治现状,撰写了《室性心律失常中国专家共识》。期望该共识中所提出的指导建议有助于中国室性心律失常患者的诊断、危险分层与治疗,有助于促进中国室性心律失常的防治更趋规范化。


谁是心源性猝死高危人群




心源性猝死存活者

有家族心脏骤停史(40岁以前)

慢性心力衰竭

心肌梗死

射血分数(EF)≤35%

携带遗传标记物人群

携带生物标记物人群


看不见的“室性心律失常”



跟遗传相关的室性心律失常,轻者早搏,重则猝死,尤其是有心脏病、冠心病、心衰的病人。J波综合征(J Wave Syndrome)是以J波为特征的合并致命性心律失常的临床症候群。遗传性J波综合征包括Brugada综合征(BrS)、特发性室颤(IVT)和早期复极综合征(ERS)等; J波(早期复极)阳性提高普通人群猝死风险。β受体通道、钙离子通道上发生基因变异易导致猝死。浦介麟教授指出通过临床表现结合基因检测,可增加疾病确诊率。



室性心律失常是心衰患者的重要死亡原因


心力衰竭的发生是遗传学因素和环境因素共同作用的结果,遗传因素可以影响致病因素导致心力衰竭的易感性、发展速度以及对于药物治疗的反应性。我国目前心衰患者年病死率约为9%,室性心律失常是心衰患者的重要死亡原因,约35%


浦介麟教授指出:

高度怀疑遗传性心律失常者基因检测阳性有临床参考价值;心衰致猝死的相关因素复杂,有效预警需要建立多因素模式,基因检测进入临床指南有很多工作要做,离不开临床的支持。

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在第二届中国精准心血管病学峰会上,本届大会执行主席,来自中国医学科学院阜外医院的内科管委会副主任、高血压中心副主任宋雷教授以《精准医学离高血压的临床诊疗有多远》为题,探讨了精准医学在高血压临床诊疗中的价值与前景。



他指出,精准医学不是一蹴而就的,它是随着几十年来,各种生物信息、大数据、分子影像、移动医疗等等这一系列新的医学理念和技术发展后的必然结果。其目的是希望实现精准的疾病分类和诊断,以及个性化的疾病的诊治方案,最终达到更准确的诊断、更合理的防控策略、更好的治疗和更新的治疗手段。同理,高血压精准诊疗应综合考虑生物、环境、社会等各方面因素,从个体化角度出发,从基因组学入手,对患者进行个体化的防控。

精准医学在高血压领域的研究也不是现在才有的,从候选基因到全基因组关联分析研究(GWAS),从药物基因组学靶向治疗到单基因致病高血压的精准诊断,以及表观遗传学等等,都是高血压精准医学研究理念下所做的有益的探索。随着认知的发展和新技术的进步,这些领域的发展会更加深远,也一定会有更多新领域的突破。最终,通过精准医学研究,在理论范畴,达到对高血压病因的精准认识;在临床范畴,解决高血压个体化特征的精准检测、分型、干预等诊断治疗问题;在社会范畴,完成对高血压患者的个体化精准防控和管理,降低医疗负担。

最后,宋教授就大家关心的精准医学的一些热点问题做了精彩论述。提出,精准医学刚刚起步,有质疑是好事,说明大家关注。 “精准需要时间”,需要有认识、讨论、发展、完善的过程。但不论精准医学未来以何种面貌发展和演变,没有人能拒绝一个从分子水平更加微观也更加直观认识疾病、防控疾病的新时代的到来。






在第二届中国精准心血管病学峰会上,中国医学科学院阜外医院原副院长、百世诺(北京)医学检验实验室首席科学家惠汝太教授以《心血管精准医疗——路在何方?》为题进行了精彩演讲。



惠教授介绍心血管精准医疗包括单基因心血管病精准诊断与精准治疗;药物基因组指导用药;多基因疾病-遗传危险因素。基因组医学是我们精准医疗大厦的基石。

多基因疾病主要是通过关联分析研究,看等位基因频率,找出相关性。

多基因遗传性心血管病包括冠心病和高血压,是遗传及环境因素共同作用的结果。遗传因素占多少呢?要看遗传度,一般认为遗传度<20%,很难查到。

惠教授强调精准医疗需要医生和病人的参与,要了解患者全面的临床表型,否则精准医疗将走向其他方面。

和多基因疾病相比,我们在单基因心血管病精准医疗方面可以做得更多。单基因心血管病目前有300余种,2/3可以找到致病基因。以扩张型心肌病为例,如果基因诊断没有提供有指导意义的信息,无症状的一级亲属需要每3-5年复查一次(不断有新的致病基因发现或者新的更敏感的检查技术出现)。若患者出现了遗传受累+心肌功能失常体征,就要开始治疗。即使是基因检测阴性的患者,也需要每3-5年复查一次。随访研究发现,大约有10%轻度心肌功能失常的患者,5年内进展为临床扩张型心肌病。

惠教授强调要在基因检测前后找有心血管临床知识和遗传知识的医生进行遗传咨询,这是很重要的。遗传咨询的医师需要时间对临床情况及遗传检查结果进行文献检索,综合分析,从而提出对意义不肯定的突变或者良性突变的处理意见。基因检测后的临床咨询要结合临床表型,心电图等,指出对临床和生育后代有何影响,同时要做家族成员特别是一级家族成员的筛查。对于没有临床表现,只是遗传受累的家族成员,要每年随访心脏超声、磁共振和Holter检查。





惠教授指出查到了先证者的遗传突变,要和数据库进行比对,注意不同种族的基因突变及等位基因频率是不同的,容易造成误解。单基因心血管病要找出主要致病基因,如20-25%的非缺血性扩张型心肌病是由TTN(肌联蛋白)基因截短突变造成的。LMNA基因的错义和截短突变会引起5-8%的家族性扩张型心肌病(FDCM)。传导系统疾病是发生在心室扩张及功能失常之前,最早的改变可能是心律慢或者是传导阻滞。如果临床上发现可疑家族性扩张型心肌病患者存在早期传导系统的异常,要想到可能是LMNA突变。

惠教授还强调基因检查要和临床表型密切结合。以扩张型心肌病为例,如果患者存在基因突变,组织多普勒有应变缺陷,MRI钆延迟成像存在异常,即使心脏大小及收缩功能无异常,也提示疾病正在进展,应该采取措施。LMNA和SCN5A导致的扩张型心肌病,容易出现心律失常,如心房纤颤伴心室率比较低。心律失常源性扩张型心肌病可能是遗传决定的。目前,心源性猝死(SCD)与LMNA基因突变的联系已经明确。欧洲心脏病协会ESC的处理室性心律失常预防SCD指南推荐了扩张型心肌病患者安装ICD的指征:LMNA突变+临床危险因素(动态心电图检测发现阵发性室性心动过速,EF45%,男性,截短突变(IIa类;证据水平B))。





惠教授进一步强调了致病基因判断中应该注意的问题。首先是基因突变和临床表型共分离现象,如果在2个家系均发现基因突变携带者同时表现为心肌肥厚,即基因突变和心肌肥厚是共分离的,那么可以判断该基因突变是致病基因突变。但是De novo突变是新的突变,其父母并不携带,而且也没有共分离现象,就得看该基因是如何改变其编码蛋白的组成。如果其他人的研究曾经报道过是引起肥心病的致病突变就可以判断其致病性。过去判断罕见变异是人群频率<1%,现在看来界限太宽了,目前更正后的罕见变异的定义是人群等位基因频率<0.0001。因此,大人群的数据才有指导意义。

针对基因检测结果是阴性的可能原因?惠教授分析道:1.并非所有致病基因都找到了;2.周围血DNA突变检查不能发现体细胞突变,体细胞突变要取相应组织进行检查;3.基因检测的阳性率在不同疾病是不一样的;4.外显率即携带致病基因发生临床表现的几率?不同的疾病外显率不同;5.表达性即表型异质性,发病年龄不同,临床后果异质,对治疗反应异质。受遗传后果、修饰基因及表观修饰的影响。

针对单基因心血管病精准治疗,惠教授指出目前有些疾病已经能够实现精准诊疗,如LQT和钠离子通道突变等,均有针对病因的精准治疗措施。对于扩张型心肌病,有心脏再生,生长因子,miRNA及工程组织移植,临床证明这些方法安全,但是没有证实可以改善临床功能。心脏干细胞、骨髓来源的干细胞和多能干细胞等治疗被证明安全但是无效。因此,治疗方面仍要解决如何解释基因检查结果,如何纠正治疗临床前无症状扩张型心肌病致病基因携带者等问题。

在药物基因组学指导用药方面,惠教授以高尿酸为代表,谈道:高尿酸血症及痛风的遗传度为45-70%。相关的基因是尿调素(UMOD),是家族性青少年高尿酸-肾病的危险因素。该基因编码肾与胃肠道清除尿酸的转运体蛋白,基因变异造成常见痛风的遗传度。痛风的单基因遗传病比较少见。痛风的治疗用的较多的是秋水仙碱,别嘌醇,非布索坦,激素及NSAID等。别嘌醇和非布索坦作用机制都是抑制黄嘌呤氧化酶,从而抑制尿酸的产生。85-90%的高尿酸血症是由肾脏尿酸排泄降低导致的,15%是尿酸产生过多造成的。HLA-B5801等位基因的人服用别嘌呤醇时,有较高风险会引起免疫反应,造成严重的药物过敏症。因此,应该通过检测HLA-B*5801有效防止别嘌呤醇严重过敏反应的发生。

惠教授最后强调,我们现在已经进入了一个健康医疗的时代,精准医疗不只是基因检测,精准医疗要精准就要把大数据和临床表型结合起来。





12月1日下午,在第二届中国精准心血管病学峰会——高血压精准医学论坛上,来自北京大学第一人民医院心血管内科副主任、中华医学会心血管病学分会心血管精准医学学组副组长——李建平教授就《H型高血压与脑卒中的精准防控》作了专题报告。



李建平教授首先介绍了高同型半胱氨酸、MTHFR基因与高血压患者脑卒中风险之间的关系。



多项研究表明“同型半胱氨酸水平、MTHFR基因677TT基因型与心脑血管事件风险密切相关”



我国的人群荟萃分析表明:MTHFR-677TT基因型与脑卒中发生显著正相关(OR=1/50;95%CI:1.23-1.84)


而MTHFR基因多态性可能对同型半胱氨酸与心血管事件的风险存在修饰作用。




叶酸水平则可以显著修饰MTHFR基因C677T TT与CC基因型间血同型半胱氨酸水平及脑卒中风险的差异。



他指出“同型半胱氨酸升高、叶酸缺乏和MTHFR TT基因型均显著放大了脑卒中的风险,是中国高血压患者卒中高发的重要成因”,也是精准预防脑卒中的基础。


在脑卒中的药物控制方面,中国脑卒中一级预防研究显示,依叶可以进一步降低高血压患者21%首发脑卒中风险,非MTHFR 677 TT基因型人群,依叶片常规剂量可有效降低其脑卒中风险。



李建平教授提出,在控制脑卒中风险方面,同样需要做到精准化医疗,因为TT型基因人群需要更高的叶酸剂量才能控制脑卒中的风险。


最后,李建平教授介绍了目前国家“十三五”精准医学研究重点专项:基于组学特征谱的H型高血压首发脑卒中分子分型研究。




相信,在未来的高血压患者脑卒中的防控中,精准医学将大展拳脚。






中国循环杂志


昨日,在中国心血管基础研究论上,中国医学科学院阜外医院惠汝太教授在报告中指出,判断心血管疾病精准医学是希望还是炒作应从两方面进行考量:Available ActionableAvailable 即是否有可以进行精准医学的疾病?而Actionable 则需考虑技术上是否有能力实施精准医学,以及进行精准医学的性价并如何?

心血管疾病精准医疗可从单基因疾病入手



心血管精准医疗应从何处下手?惠汝太教授认为,心血管疾病精准医疗可从单基因心血管疾病入手。

目前,国内外已发现300 余种心血管疾病,其中200 余种已找到致病基因,心血管疾病致病基因数量超过534 个。

常见的可以进行精准医疗的单基因心血管疾病包括8 大类:

1)主动脉疾病及主动脉相关疾病;

2)先天性心脏病;

3)心肌疾病;

4)离子通道病;

5)心原性猝死与婴儿猝死综合征、房室传导阻滞及家族性心房颤动;

6)肺动脉高压、遗传性出血性毛细血管扩张症及特发性肺纤维化;

7)血脂紊乱;

8)单基因高血压。



300 多种单基因心血管遗传病中,根据疾病的患病率估计,中国至少有4000 万单基因心血管疾病患者。对于这类患者,惠汝太教授认为,精准医学可以进行临床前诊断、临床确诊、精准治疗、预后判断及生育阻断。

精准医学的可行性

惠汝太教授指出,精准医学可早期发现传统诊断手段没法确诊的病例,传统方法诊断模糊的病例,指导精准预防,精准治疗,精准预后判断。

惠汝太教授以长QT 综合征(LQTS)为例强调,目前已发现导致LQTS 的致病基因15 个,其中突变基因KCNQ1KCNH2SCN5A 导致了绝大多数的LQTS。根据LQTS 患者的基因分型可对患者预后进行精准预测:QTc ≥ 500 ms 是临床事件的独立危险因素。此外,还可实施精准治疗,β 受体阻滞剂能有效预防LQTS1 的第一次心脏事件,但对LQTS2 并没有那么有效,对LQTS3 疗效最差;而钠通道晚电流阻滞剂,可能对LQTS3 患者最为有效。



但与此同时,惠汝太教授强调,单基因病有时并不单纯。目前,基因检查的阳性率并非100%(如肥厚型心肌病最高仅70%)。同时,部分突变基因仅在患者30~40 岁期间出现,外显率不高。突变基因表型的表达受修饰因素、环境因素的影响。此外,表达调控的方式、体细胞突变疾病、多突变及复合突变疾病的存在等因素共同使单基因疾病不能完全依靠精准医学进行确诊及治疗。

惠汝太教授认为,精准医疗是希望,不是炒作,但是很多问题需要回答,仍任重而道远。目前,革命尚未成功,广大心血管医生仍需努力!




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