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3月24日,由中国医学科学院阜外医院惠汝太教授和宋雷教授牵头制定的《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》[1] 正式在《中华心血管病杂志》发表。

今天进行系列第五期-其它单基因心血管病部分的详细介绍。

《指南》除前四期介绍的疾病之外,还介绍了遗传性主动脉疾病、肺动脉高压、遗传性易栓症、家族性高胆固醇血症,并对这些疾病的检测基因,基因诊断及临床应用推荐做了详细论述。


遗传性主动脉疾病

一、马凡综合征(MFS)及类似表型的其他综合征

MFS及类似表型的其他综合征基因诊断:检测基因应包括MFS的致病基因FBN1,Loeys-Dietz综合征(LDS)的致病基因TGFBR1、TGFBR2、SMAD3、TGFB2 和TGFB3,以及Shprintzen-Goldberg综合征(SGS)的致病基因SKI。


二、家族性胸主动脉瘤/夹层(TAAD)

家族性胸主动脉瘤/夹层基因诊断:检测基因应包括下表中的12个致病基因。



三、皮肤弹性过度综合征(EDS)

皮肤弹性过度综合征基因诊断:应检测COL3A1基因。



肺动脉高压

肺动脉高压基因诊断:检测基因应包含下表中的7个PAH 致病基因和PVOD/ PCH的致病基因EIF2AK4。



遗传性易栓症

遗传性易栓症基因诊断:检测基因应包括PROC、PROS1、SERPINC1 3个明确的、国内流行率高的易栓症致病基因;对于少数民族患者,尤其是具有高加索血统的少数民族(如维吾尔族、哈萨克族等),还应包括FVL和PT20210A 2个明确的易栓症致病基因突变位点。


家族性高胆固醇血症(FH)

家族性高胆固醇血症基因诊断:检测基因应包括LDLR、PCSK9、LDLRAP1 以及APOB基因的第26和29号外显子区域。


以上为指南中关于遗传性主动脉疾病、肺动脉高压、遗传性易栓症、家族性高胆固醇血症的介绍。我们将在下期介绍指南关于遗传咨询及实验室检测的精彩内容。

参考文献:

[1] 宋雷, 惠汝太等. 单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南. 中华心血管病杂志. 2019;47(3):175-796.

若需要原文,请联系我们。

百世诺基因







3月24日,由中国医学科学院阜外医院惠汝太教授和宋雷教授牵头制定的《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》[1] 正式在《中华心血管病杂志》发表。

今天进行系列第四期-单基因遗传性高血压部分的详细介绍。

《指南》单基因遗传性高血压部分介绍了Liddle综合征、Gordon综合征、表观盐皮质激素增多症、全身性糖皮质激素抵抗、先天性肾上腺皮质增生症、家族性醛固酮增多症、嗜铬细胞肿瘤,并对这些疾病的检测基因,基因诊断及临床应用推荐做了详细论述。

一、Liddle综合征

Liddle综合征基因诊断:检测基因应包括SCNN1B 和SCNN1G基因。


二、Gordon综合征

Gordon综合征基因诊断:检测基因应包括WNK1、WNK4、KLHL3和CUL3基因。


三、表观盐皮质激素增多症(AME)

表观盐皮质激素增多症基因诊断:应检测HSD11B2基因。


四、全身性糖皮质激素抵抗

全身性糖皮质激素抵抗基因诊断:应检测NR3C1基因。


五、先天性肾上腺皮质增生症(CAH)

先天性肾上腺皮质增生症基因诊断:检测基因应包括CYP11B1 和CYP17A1基因。


六、家族性醛固酮增多症(FHA)

家族性醛固酮增多症基因诊断:应包括CYP11B2 和CYP11B1 基因嵌合变异,以及CLCN2、KCNJ5和CACNA1H 基因。CYP11B2 和CYP11B1 基因嵌合变异需通过长距离PCR检测。


七、嗜铬细胞肿瘤

嗜铬细胞肿瘤基因诊断:检测基因应包含下表中所列的12种PCC/PGL致病基因。


以上为指南中关于单基因遗传性高血压的介绍。我们将在今后的几期继续介绍不同疾病的基因检测在临床应用时需检测的基因及临床应用推荐。

参考文献:

[1] 宋雷, 惠汝太等. 单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南. 中华心血管病杂志. 2019;47(3):175-796.

若需要原文,请联系我们。

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3月24日,由中国医学科学院阜外医院惠汝太教授和宋雷教授牵头制定的《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》[1] 正式在《中华心血管病杂志》发表。

今天进行系列第三期-心脏离子通道病部分的详细介绍。

《指南》心脏离子通道病部分介绍了长QT综合征、短QT综合征、Brugada综合征、儿茶酚胺敏感性多形性室速、遗传性病态窦房结综合征、进行性心脏传导疾病,并对这些疾病的检测基因,基因诊断及临床应用推荐做了详细论述。

一、长QT综合征(LQTS)

长QT综合征基因诊断:检测基因应包括下表中列出的9个明确致病基因。


二、短QT综合征(SQTS)

短QT综合征基因诊断:检测基因应包括KCNH2 基因。


三、Brugada综合征

Brugada综合征基因诊断:检测基因应包括SCN5A基因。


四、儿茶酚胺敏感性多形性室速(CPVT)

儿茶酚胺敏感性多形性室速基因诊断:检测基因应包括RYR2 和CASQ2这2个明确的CPVT致病基因。


五、遗传性病态窦房结综合征(SSS)

遗传性病态窦房结综合征基因诊断:检测基因应包含下表中4个明确的致病基因。

六、进行性心脏传导疾病(PCCD)

进行性心脏传导疾病基因诊断:孤立性PCCD检测应包括SCN5A、TRPM4和SCN1B 基因;合并DCM 的PCCD 需检测LMNA 基因;合并先天性心脏病的PCCD 需检测NKX2-5基因;合并结蛋白相关肌病的PCCD需检测DES基因。


以上为指南中关于心脏离子通道病的介绍。我们将在今后的几期继续介绍不同疾病的基因检测在临床应用时需检测的基因及临床应用推荐。

参考文献:

[1] 宋雷, 惠汝太等. 单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南. 中华心血管病杂志. 2019;47(3):175-796.

若需要原文,请联系我们。

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3月24日,由中国医学科学院阜外医院惠汝太教授和宋雷教授牵头制定的《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》[1] 正式在《中华心血管病杂志》发表。

今天进行系列第二期-心肌病方面的详细介绍。

《指南》心肌病部分介绍了肥厚型心肌病、致心律失常性右心室心肌病、扩张型心肌病、代谢性心肌病,并对这些疾病的检测基因,基因诊断及临床应用推荐做了详细论述。

一、肥厚型心肌病(HCM)

检测基因,应包括下表中的10个HCM致病基因和5个拟表型疾病致病基因;对于有特殊临床表现及心肌肥厚相关综合征线索的患者,应同时考虑筛查相关综合征的致病基因(参见《中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南》)。


二、致心律失常性右心室心肌病(ARVC)

致心律失常性右心室心肌病基因诊断:检测基因应包括下表中的6 个ARVC致病基因。


三、扩张型心肌病(DCM)

扩张型心肌病基因诊断:检测基因应包括下表中的14个明确致病基因。疑诊或确诊家族性DCM的儿童患者应尤其关注最常见的致病基因RAF1。


四、代谢性心肌病

代谢性心肌病基因诊断:检测基因(1)同时存在心肌肥厚和代谢疾病表现的患者,基因检测应包括LAMP2、PRKAG2和GLA 基因。(2)疑诊代谢性心肌病的患者,推荐根据相关代谢产物或酶活性检测结果进行相应致病基因检测。(3)有心肌病表现,特别是室间隔肥厚的患者,如合并低血糖、肌酸肌痛等,应考虑进行GSD及脂肪酸氧化代谢疾病的基因检测。(4)心肌病变合并多器官疾病表现,特别是神经系统病变的患者,考虑进行脂肪酸氧化代谢疾病、溶酶体疾病和线粒体疾病的相关基因检测。



以上为指南中关于心肌病的介绍。我们将在今后的几期继续介绍不同疾病的基因检测在临床应用时需检测的基因及临床应用推荐。

参考文献:

[1] 宋雷, 惠汝太等. 单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南. 中华心血管病杂志. 2019;47(3):175-796.

若需要原文,请联系我们。

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3月24日,由中国医学科学院阜外医院惠汝太教授和宋雷教授牵头制定的《单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南》[1] 正式在《中华心血管病杂志》发表,该指南是中国首部精准医学意义的心血管疾病临床指南,首次从“指南“的证据水平高度提出了针对单基因遗传性心血管疾病的规范化诊疗建议,标志着心血管疾病诊疗向精准化、个体化方向迈出坚实一步。
小编将分六期详细介绍指南的精彩内容。

单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南(一)--总述

单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南(二)--心肌病

单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南(三)--心脏离子通道病

单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南(四)--单基因遗传性高血压

单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南(五)--其它单基因心血管病

单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南(六)--遗传咨询和实验室检测

单基因遗传性心血管疾病是指由单基因突变导致并符合孟德尔遗传规律的心血管疾病,数量达百余种。很多这类疾病临床表现高危,导致猝死和心衰,在我国发病人群总数庞大,且呈现家族聚集的特点。目前,基因诊断在该类疾病的诊断、危险评估、防治以及选择性生育方面的作用日益重要,但国内外皆缺少针对性、综合性的指南。此次指南的发布弥补了这方面的空白,规范了单基因遗传性心血管疾病基因诊断的概念和流程,使其切实、有效地应用到临床诊疗工作中。

全面纳入单基因遗传性心血管疾病

纳入《指南》的单基因遗传性心血管疾病(表1),包括肥厚型心肌病、扩张型心肌病、代谢性心肌病等心肌病,长QT综合征、Brugada综合征等心脏离子通道病,以及单基因遗传性高血压、遗传性主动脉疾病、肺动脉高压、遗传性易栓症、家族性高胆固醇血症等。

表1. 单基因遗传性心血管疾病



《指南》针对具有明确致病基因的单基因遗传性心血管疾病的基因诊断进行了推荐。包括以下几个方面:

1、基因检测和适用人群

《指南》明确要求针对相关疾病的基因检测应选择符合检测条件的患者,并且检测基因需包含指南推荐的有家系共分离证据支持的明确致病基因。

2、临床应用


《指南》推荐临床开展基因检测,并根据基因检测结果调整临床诊疗策略。

以上介绍的总则适用于指南中包含的所有单基因遗传性心血管疾病。我们将在今后的几期分类介绍不同疾病的基因检测在临床应用时需检测的基因及临床应用推荐。

参考文献:

[1] 宋雷, 惠汝太等. 单基因遗传性心血管疾病基因诊断指南. 中华心血管病杂志. 2019;47(3):175-796.

若需要原文,请联系我们。


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临近年终,《中国高血压防治指南2018年修订版》(以下简称“中国指南”)终于见刊。小编注意到相比2010版指南,在新的指南里首次增加了单基因高血压的内容,并明确指出临床基因诊断适用于liddle综合征、糖皮质激素可治性醛固酮增多症等单基因遗传性高血压[1]。而在稍早发布的2018ESC/ESH成人高血压管理指南(2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension,以下简称“欧洲指南”)同样首次对单基因遗传性高血压的基因检测进行了推荐[2]。为什么同年的中国和欧洲的指南均开始关注单基因遗传性高血压?今天就跟小编一起了解下单基因遗传性高血压的历史及现状。


历史--单基因遗传性高血压是罕见病

单基因遗传性高血压在很长一段时间被认为极其罕见,虽然该类疾病难治且危害很大,但是此类血压根本病因为分子水平病变,传统诊断方法难以确诊,造成临床医生对单基因遗传性高血压认识不足。

我们以常见的单基因遗传性高血压--liddle综合征为例。 liddle综合征在2008年全球只有30例报道,发病率被认为小于1 /1000000。然而,最近国内外几项关于liddle综合征的研究显示,其发病率远比我们认识的要高(如下表)[3][4][5]


我们再通过一个病例来看[6],一名年仅13岁的重度高血压患者。患者男性,主因“发现血压升高6月”就诊。家族史:父亲年轻时有高血压和低钾血症病史,38岁发生猝死。体格检查:BP 184/109 mmHg,身高和体重均在正常范围,外生殖器发育正常。常规检查:血钾3.2 mmol/L

该患者“13岁”、“高血压家族史”及血压“184/109 mmHg”,让我们很自然联想到这极可能不是原发性高血压。此时,轻度的低钾血症似乎给了我们一些暗示——难道是原醛症?对于某些医生来讲,高血压+低血钾往往提示原发性醛固酮增多症。对单基因遗传性高血压认识不足,导致许多此类疾病被误诊,这也是近年研究发现其发病率增高的原因之一。

最终该患者经过一系列检查及基因检测发现肾小管上皮钠通道编码基因ENaC突变,确诊为Liddle综合征。予钠离子通道阻滞剂阿米洛利5 mg Qd单药治疗,随后复查血压和血钾基本恢复正常。


现状--单基因遗传性高血压被写入指南

随着医疗水平及基因检测技术的不断进步,更多的医生开始认识单基因遗传性高血压并了解到其危害。因此新的中国高血压指南首次纳入了单基因高血压的内容。

中国指南关于单基因遗传性高血压的内容:

中国指南首次增加了单基因遗传性高血压的内容,指出单基因遗传性高血压的突变大部分与肾脏肾单位离子转运蛋白或RAS组分发生基因突变所致功能异常相关,并将其分为以下几类:①基因突变直接影响肾小管离子通道转运系统相关蛋白功能;②基因突变导致肾上腺类固醇合成异常;③以嗜铬细胞瘤等为代表的各种神经内分泌肿瘤、高血压伴短指畸形、多发性内分泌肿瘤(multipleendocrineneoplasmMEN)和VHLVon Hippel-Lindau)综合征等。

1. 单基因遗传性高血压的分类

另外,在对高血压进行诊断性评估的内容介绍中,中国指南强调了临床基因诊断适用于单基因遗传性高血压的,而对于非单基因遗传性高血压的基因诊断并没有推荐。


2. 中国指南强调临床基因诊断适用于单基因遗传性高血压


欧洲指南关于单基因遗传性高血压的内容:

欧洲指南也对单基因遗传性高血压进行了介绍,并且对不同疾病的表型和机制进行了详细介绍。


3.欧洲指南单基因遗传性高血压分类


欧洲指南对于单基因遗传性高血压的推荐更加明确,认为应对怀疑是单基因突变引起的高血压以及嗜铬细胞瘤型高血压进行基因检测(Ⅱa类推荐)。同时也明确指出不推荐对高血压患者进行常规基因检测。



4:欧洲指南高血压基因检测的推荐


单基因遗传性高血压经历了从不被认识到医生和病人逐渐重视的过程,最终被写入指南;因为其病因是基因突变,基因检测也被指南明确推荐用于单基因遗传性高血压临床诊断。两篇高血压指南也同时关注到对于高血压人群不应该进行常规的基因检测,而是应该对适用基因检测的人群(单基因遗传性高血压患者)进行基因检测。


参考文献

[1]刘力生等.中国高血压防治指南2018 年修订版.人民卫生出版社.

[2]Bryan Williams, et al. ESC/ESH Guidelines for themanagement of arterial hypertension. European Heart Journal.(2018) 00, 198.

[3]Tapolyai MUysal ADossabhoy NR,et alHigh prevalence of Liddle syndrome

phenotype among hypertensive US veterans in Northwest LouisianaJ Clin

Hypertens( Greenwich) .2010;12( 11) : 856-860

Wang LP, et al.Prevalence of Liddle Syndrome Among Young Hypertension Patients of Undetermined Cause in a Chinese Population. J Clin Hypertens. 2015;17(11):902-907.

[4]Liu, K, et al. Analysis of the genes involved in Mendelian forms of low-renin hypertension in Chinese early-onset hypertensive patients.J. Hypertens. 2018;36(3):502-509.

[5]高血压+低血钾=原醛症?别那么天真,还有这些原因不能忘.

近期,Hypertension杂志刊出了《改善亚洲高血压患者管理的共识文件》。共识指出,管理亚洲高血压患者要兼顾亚洲人群高血压和心血管疾病的特点。


亚洲高血压和心血管疾病特点体现在三点:


(1)卒中(特别是出血性卒中)和非缺血性心力衰竭是高血压相关心血管疾病的常见结局。


(2)亚洲人群血压和心血管疾病之间的关联比西方人群更强。


(3)高盐敏感性是亚洲高血压的特点,亚洲人比西方人有更高的盐敏感性和盐摄入量。


共识声明指出,在东亚国家,卒中是主要的死亡原因,疾病负担较重,这可能与高钠摄入有关。


减少钠摄入可以有效降低血压,每减少2.3 g/d可使收缩压下降3.82 mmHg。钙拮抗剂可以被认为是卒中后高血压控制的有用方法。


共识还指出,在亚洲国家,血管老化可能会成为高血压的主要表型。亚洲人群动脉血管的解剖学特点可能与血管老化现象存在相关性,但以此为靶点的降压策略还有待研究。


共识推荐诊室外血压以排除白大衣高血压,因为与其他地区相比,在亚洲存在更多的假性高血压和假性未控制的高血压。


此外,鉴于清晨高血压可能对心血管事件的发生存在重要影响,共识建议对于亚洲人群,起始应关注清晨血压,然后是夜间血压。


共识声明建议老年高血压患者的血压控制目标为<140/90 mmHg。推荐对老年高血压患者分阶段实现血压达标。


对于高血压合并2型糖尿病患者,降压目标为<130/80 mmHg。


在高血压合并房颤并接受抗凝治疗的患者,可考虑收缩压目标为<130 mmHg以降低出血性卒中风险,这对于亚洲患者更为重要,因为该人群更容易发生抗凝治疗相关的卒中和出血并发症。


共识声明指出,24小时严格血压控制很重要,特别是对于亚洲患者。因为亚洲患者控制好血压的获益可能比西方患者更大。


而控制清晨高血压是24小时血压控制的第一步。收缩压125 mmHg可能是理想的清晨血压目标。


考虑到亚洲高血压患者的特点,使用长效钙拮抗剂和RAS抑制剂更好。β受体阻滞剂可用于特殊人群,例如心率增快的年轻高血压患者或冠心病、房颤及心衰患者。


来源:Kario KChen CHPark S,et al. Consensus Document on Improving Hypertension Management in Asian Patients,Taking Into Account Asian Characteristics. Hypertension. 2018 Jan 8.



美国心脏协会AHA/ACC美国心脏病学会预防心源性猝死的临床评价编写委员会2016年发表了十项综合评价来帮助早期判断成人心源性猝死的危险性,并予以预防。

评价分为performance评价(PM)和quality评价(QM)。评价指出美国每年有35,6500次SCD发生在院外。此外,大量的SCD发生在没有严重症状的患者,这是对预防措施的一大挑战。制定这十项措施旨在协助医疗工作者更好地识别心源性猝死风险患者,从而早期预防心脏性猝死的发生和改善临床转归。


十项综合评价具体如下


1.对发生过心脏骤停(SCA),有室性心律失常或SCD风险的患者戒烟干预。(PM-1)

2. 筛查SCD家族史。(QM-1)

3. 在有心肌病和SCD家族史的个体中筛查无症状左室功能不全。(QM-2)

4. 对于因心血管病住院、SCA风险升高(任何急性心肌梗死、心力衰竭或心肌病)的患者,对其家庭成员进行心肺复苏(CPR)和自动体外除颤器(AED)教育。(QM-3)

5. 对心力衰竭、射血分数降低、预期寿命超过1年的患者行埋藏式心律转复除颤器(ICD)植入,预防SCD。(PM-2)

6. 对射血分数降低的心力衰竭患者采用指南指导的药物治疗(ACEI、ARB或ARNI、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂),预防SCD。(PM-3)

7. 对射血分数降低的心肌梗死患者采用指南指导的药物治疗(ACEI或ARB或ARNI、β受体阻滞剂、醛固酮拮抗剂),预防SCD。(PM-4)

8. 在二级预防植入ICD之前,没有记录到室速/室颤致心脏骤停和/或持续性室速的可逆性病因。(PM-5)

9. 向适合植入ICD的患者提出建议。(PM-6)

10. 对于因遗传性疾病发生SCA的幸存者,向其一级亲属提出遗传咨询建议。(QM-4)

来源:

AI-Khatib SM, Yancy CW, Solis P, et al. 2016 AHA/ACC Clinical Performance and Quality Measures for Prevention of Sudden Cardiac Death: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Performance Measures. J Am Coll Cardiol 2016;Dec 19:[Epub ahead of print].


该综合评价中第二项“SCD家族史筛查”第十项”SCA患者一级亲属需进行遗传咨询”,强调了遗传分析在SCD中的重要性。

评价强调一部分心源性猝死是由遗传性心血管疾病引起,包括遗传性心律失常,肥厚性心肌病和遗传性大血管病等,应用遗传分析手段可以找到患者携带的基因突变,从而帮助在症状出现前提示疾病、进行家族筛查及给予及时正确的治疗。


据世界卫生组织统计,猝死占到所有自然死亡的12%,分心源性和非心源性两大类,90%以上的猝死都是心源性猝死。心源性猝死多发生于急性症状出现1小时内,患者突发意识丧失,因心脏原因而自然死亡。其特点为发病隐匿突然,进展迅速,难以预测。猝死事件一旦发生,抢救存活机会小于1%。因此,心源性猝死被公认为是世界范围内危及人类健康的重大疾病。中国每年心源性猝死的总人数高达54.4万,位居世界各国之首。


百世诺技术及医学团队从事基因研究近20 年,积累了丰富的科研及临床实践经验,研发出一系列基因检测项目以满足心脑血管精准医疗的需求。

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针对17 种心源性猝死高危疾病相关的106 个已知致病基因进行深度检测与分析,最大限度上实现对“猝死基因”的“早期发现、准确区分、正确干预、避免遗传”。



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近日,美国心脏协会、美国心脏病学会和美国心律学会(AHA/ACC/ERH)联合发布了新版室性心律失常管理及心源性猝死预防指南。

这是继2006年发布该指南后首次更新。

指南强调,尽管心源性猝死(SCD)的发病率有严重器质性心脏病人群中更高,但发生SCD的绝对数量最多的却是在正常健康人群中。(见下图)

研究指出,大于80%的SCD发生在平时健康状况正常或者疾病低危人群组(见下图)

指南强调,导致青年人群(儿童,青少年及青壮年)SCD的主要原因不是冠心病,而是遗传性心肌病、心脏离子通道病、先天性心脏病、心肌炎一些其他罕见的心脏病


新版室性心律失常管理及心源性猝死预防指南强调的10大要点如下:

1. 对于射血分数降低的心衰患者(LVEF≤40%),推荐使用β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和ACEI/ARB/ARNI降低心源性猝死和全因死亡率(I类)。

2. 对于缺血性心脏病和持续性单形性室性心动过速患者,仅予以冠脉血运重建不能有效预防复发性VT(III类)。

3. 对于伴有心衰(NYHA II–III级)且LVEF≤35%的非缺血性心肌病患者,如果预期生命超过1年,推荐植入式心律转复除颤器(ICD)。

4. 对于既往心梗和有症状的复发性持续性VT患者,或表现为VT或室颤(VF)电风暴的患者,若治疗失败或不能耐受胺碘酮或其他抗心律失常药物,推荐行导管消融。

5. 对于发生不明原因心源性猝死、不明原因溺水或复发性劳累后晕厥的年轻患者(<40岁),若无缺血性或其他结构性心脏病,推荐进一步评估其遗传性心律失常疾病。

6. 对于需改善心律失常症状或怀疑是频繁室性早搏引起的心室功能下降的患者,若抗心律失常药物无效、不耐受或者患者不接受,可行导管消融(I类)。

7. 对于符合植入ICD标准、血管通路条件不佳或感染风险高、不需要或不打算将心动过缓或终止VT起搏作为心脏再同步治疗的一部分的患者,推荐使用皮下ICD(I类)。

8. 对于年轻心源性猝死患者(≤40岁)的一级亲属,推荐进行心脏评估,并根据临床提示进行遗传咨询和基因检测(I类)。

9. 对于考虑植入新的ICD或更换已有ICD的患者,应根据预期健康目标,患者意愿等,明了其SCD、心衰所致非猝然死亡和非心原性疾病的个体风险,以及ICD的有效性及潜在并发症。(I类)。

10.  对于难治性心衰、难治性持续性VA或其他疾病所致的终末期患者,应讨论ICD电击失活及并考虑患者预期健康和意愿。(I类)。

心源性猝死多发生在急性症状出现1小时内,患者突发意识丧失,因心脏原因而自然死亡。其特点是发病隐匿突然,进展迅速,难以预测。猝死事件一旦发生,抢救存活机会<1%。

我国是心源性猝死第一大国,每年有54.4万人发生心源性猝死。

青年的心源性猝死多由遗传性心肌病及心律失常引起,应该引起充分重视。应用遗传分析手段进行家族筛查,可以找到患者携带的基因突变,从而帮助在症状出现前提示疾病,给予及时正确的治疗。

Thomas C. Crawford. 2017 Guideline forManagement of Ventricular Arrhythmias and Prevention of SCD. ACC. Oct 30, 2017.


建议基因检测成为明确诊断或者疑似家族性高胆固醇血症患者及其高危亲属的常规检查


家族性高胆固醇血症(FH)是一种遗传性疾病,患病率约1/220。这类疾病的患者因长期的血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高而导致过早发生动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)。FH患者早发冠心病(CAD)风险明显增高,未治疗的男性FH患者在50岁以前发生致死性或非致死性血管事件的风险高达50%,而未治疗的女性FH患者在60岁以前发生致死性或非致死性血管事件的风险达30%。

FH根据基因型分为两个亚型,纯合型家族性高胆固醇血症(HoFH)和杂合型家族性高胆固醇血症(HeFH)。主要由编码低密度脂蛋白受体(low densitylipoprotein receptor,LDLR)、载脂蛋白B(apolipo-roteinB,APOB)、前蛋白转换酶枯草溶菌素9(proprotein convertasesubtilin/kexin type9,PCSK9)的基因突变导致,其中以LDLR基因突变最为常见。FH包括一系列的临床表型和多种不同的致病基因变异。特定类型致病基因变异的严重性与高胆固醇血症的严重程度、发生冠心病的风险有关(图1)。

尽管FH患者有血LDL-C升高,早发CAD和/或心肌梗塞,但是很大一部分FH患者没有明确诊断。据估计,在全球范围内约有3000万FH患者,超过90%没有明确诊断。除诊断不足外,FH的治疗也不理想,最多只有50%的患者得到了恰当的治疗,1/3的患者根本没有得到治疗。FH基因检测有望提高FH的诊断率,从而早启动强化降脂治疗,降低FH患者CAD的发生率。目前,FH基因检测已经在荷兰、挪威、英国、西班牙、丹麦、比利时、捷克共和国、斯洛伐克、冰岛、瑞士、加拿大、澳大利亚、新西兰和南非等国家较广泛开展。


基因检测的临床意义


1.   为FH提供了明确的分子诊断

1)基于临床标准的诊断存在局限性:由于他汀类药物治疗和饱和脂肪摄取量的减少,典型的FH临床表型发生改变。

2)作为临床诊断标准的一部分心血管病家族史的临床敏感性存在局限性:由于外显率,受影响的亲属接受降脂治疗(从而掩盖高胆固醇血症和冠心病表型)及缺乏可靠的家族史信息等降低诊断的敏感性。

3)基于LDL-C阈值来识别FH患者具有局限性:具有FH致病变异的个体可能LDL-C水平不高,但存在冠心病的高危风险(图1)。

4)遗传学检测有助于鉴别是FH引起的胆固醇升高还是其他原因引起的:基于身体特征(黄色瘤、眼角弓)、早发冠心病和家族史的诊断限制了FH的诊断效率,尽管特异性很高,但灵敏度低。基因检测可提高FH的诊断率,包括基因型阳性-表型阳性、基因型阳性-表型阴性,基因型阴性-表型阳性FH患者(图2)。

2.   有助于预后判断和风险分层

在任何LDL-C水平下,FH致病变异携带者与非携带者相比,CAD发生的风险更高。特定类型致病基因变异的严重性与高胆固醇血症的严重程度、发生冠心病的风险,包括早发冠心病的风险有关,LDLRnull导致最严重的表型,LDLR defective/APOB/PCSK9变异导致较温和的表型。此外,FH基因检测阳性对于启动降脂治疗、持续降脂治疗及LDL-C降低有积极作用。

3.   加强FH基因在家族中的级联筛查

级联筛查是一种识别FH患者的经济有效的方法,FH患者早启动强化降脂治疗预防冠心病、心肌梗塞和死亡的发生。级联筛查还可以降低FH亲属被诊断的平均年龄。早期发布的FH指南已经声明:如果在FH先证者中发现了致病变异,亲属也应该进行相同位点的检测。

4.   有助于精准的遗传咨询

5.   指导正确的治疗

lomitapide和mipomerson用于治疗HoFHPCSK9抑制剂对PCSK9突变的FH患者非常敏感。PCSK9抑制剂对HoFH并且2个等位基因都是LDLR null个体的LDL-C水平没有影响,但是对1个等位基因具有残余LDLR活性的个体,可以将血LDL-C水平降低35%。必须强调的是,这些药物也可用于那些基因阴性,表型阳性的FH患者。

6.   基因检测对FH儿童患者的意义

杂合型FH患儿8岁就可以开始药物治疗。FH儿童患者如果不及时治疗,成年后将面临更高的CAD风险,因为他们的累积负担加重了LDL-C水平,许多人在年轻时就经历了心血管事件。FH患儿早期诊断后可通过改变生活方式及他汀类药物治疗,降低累积的LDL-C水平。

FH基因检测建议


对疑似FH的患者,基因检测至少应包括LDLR、APOBPCSK9的分析,其中应分析LDLRPCSK9的所有外显子和外显子/内含子边界,LDLR缺失/重复,以及APOB编码LDLR配体结合区的外显子。也可根据患者表型检测包括LDLR、APOB、PCSK9LDLRAP1、LIPA、ABCG5、ABCG8APOE等与血脂异常相关的更大NGS panel。

FH基因检测适用人群


A.先证者

1.根据临床检查和/或家族史,高度怀疑FH的患者。推荐等级IIa,B

1)儿童持续性LDL-C水平≥160 mg/dL或成人持续性LDL-C水平≥190 mg/dL,没有明显的高胆固醇血症继发性因素,且至少1个一级亲属有相似的表现或有早发CAD或家族史无法追溯(例如被收养);

2)儿童持续性LDL-C水平≥190mg/dL,或成人持续性LDL-C水平≥250mg/dL,没有明显的高胆固醇血症继发性因素,甚至在没有阳性家族史的情况下。

2.以下临床场景可能需考虑。 推荐等级IIb,C

1)儿童持续性LDL-C水平≥160 mg/dL(无明显引起胆固醇血症的继发因素),且父母至少有一方LDL-C水平≥190 mg/dL或者有高胆固醇血症家族史或早发性的CAD病史;

2)治疗前的LDL-C水平不详的成人,合并早发CAD,有高胆固醇血症或早发CAD家族史;

3)成人持续性LDL-C水平≥160mg/dL(没有明显的其他导致高胆固醇血症的因素),有高胆固醇血症家族史合并早发CAD或者早发CAD家族史。

B. 高危亲属  推荐等级I,B

对于检测到致病变异的FH患者,其所有亲属应进行级联筛查。

总之,临床遗传学检测对于临床疑似或者明确诊断的FH并未充分利用。最近的研究表明,通过FH基因检测可提高FH患者的诊断率,并鉴别出其亲属中的FH患者,从而在年轻时就启动降脂治疗,改善临床结果。

Sturm AC, et al. Clinical Genetic Testing for Familial Hypercholesterolemia. J Am Coll Cardiol. 2018; 72(6): 662-680.

如需原文,请与我们联系。

近日,基层高血压论坛上,国家基本公共卫生服务项目基层高血压管理办公室推出了《国家基层高血压防治管理指南2017》(以下简称《指南》)。


基层是高血压管理“主战场”

经过文献检索及国内外指南参考、20 余个社区/ 乡镇卫生院参与调研和讨论初步制定出基层高血压防治管理指南,后经16 省卫计委基层处领导召开专题会议讨论、四轮专家函审及与WHO 慢病管理官员讨论后,最终定稿发布了《指南》,确保了指南的制定真正符合基层需要。


《指南》提供简单实用方案

指南主要内容包括基层高血压管理的基本要求、管理流程、诊断方法、治疗方案及长期管理要求,为确保其可实施性,以直接的操作推荐为主。旨在为基层医疗机构和基层医务工作者提供可掌握的简单实用的治疗方案,提供给基层高血压患者合理、有效的治疗,提高患者血压达标率,减少或延缓并发症的发生,最终降低病死率、提高患者生活质量。

《指南》要求各基层医疗机构配备五大类降压药物,目的就是在高血压治疗方面,提高基层与大医院之间的同质性,让患者在大医院能够获得的医疗服务和药物,在基层也同样可以满足。


重点摘录


基层高血压管理流程图


注:

1 SBP:收缩压;DBP:舒张压。

“和/ 或”包括以下三种情况:① SBP ≥ 140mmHg 且DBP ≥ 90mmHg;② SBP ≥ 140mmHg 且DBP < 90mmHg; ③ SBP < 140mmHg 且DBP ≥ 90mmHg。

2“和/ 或”包括以下三种情况:① SBP ≥ 180mmHg 且DBP ≥ 110mmHg;② SBP ≥ 180mmHg 且DBP < 110mmHg;③ SBP < 180mmHg 且DBP ≥ 110mmHg。

3 合并症:指冠心病、心力衰竭、脑卒中、慢性肾脏疾病、糖尿病或外周动脉粥样硬化病。

4 达标:一般高血压患者,收缩压< 140mmHg 且舒张压< 90mmHg 即为达标;年龄≥ 80 岁且未合并糖尿病或慢性肾脏疾病的高血压患者,收缩压< 150mmHg 且舒张压< 90mmHg 为达标。


诊疗关键点

1.血压测量“三要点”:安静放松,位置规范,读数精准

2.诊断要点:诊室血压为主,140/90mmHg为界,非同日三次超标确诊

3.健康生活方式“六部曲”:限盐减重多运动,戒烟限酒心态平

4.治疗“三原则”:达标、平稳、综合管理

5.基层高血压转诊四类人群:起病急、症状重、疑继发、难控制


高血压治疗原则和降压目标

1.三原则:达标、平稳、综合管理。

2.降压目标:高血压患者的降压目标是收缩压< 140mmHg 且舒张压< 90mmHg。年龄≥ 80岁且未合并糖尿病或慢性肾脏疾病的患者,降压目标为收缩压< 150mmHg 且舒张压< 90mmHg。


启动药物治疗时机

所有高血压患者一旦诊断,建议在生活方式干预的同时立即启动药物治疗。

仅收缩压< 160mmHg 且舒张压< 100mmHg 且未合并冠心病、心力衰竭、脑卒中、外周动脉粥样硬化病、肾脏疾病或糖尿病的高血压患者,医生也可根据病情及患者意愿暂缓给药,采用单纯生活方式干预最多3 个月,若仍未达标,再启动药物治疗。


降压药物选择

尽量选用证据明确、可改善预后的五大类降压药物,即ACEI、ARB、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和利尿剂,为便于记忆,下文根据英文单词的首字母,分别以A、B、C、D 简称。

A:ACEI 和ARB。

两类药物降压作用明确,尤其适用于心力衰竭、心肌梗死后、糖尿病、慢性肾脏疾病患者,有充足证据证明可改善预后。用于蛋白尿患者,可降低尿蛋白,具有肾脏保护作用,但双侧肾动脉狭窄、肌酐(Cr)≥ 3mg/dl(265μmol/L)的严重肾功能不全及高血钾的患者禁用。妊娠或计划妊娠患者禁用。ACEI 类药物易引起干咳,若无法耐受,可换用ARB。两类药物均有引起血管神经性水肿的可能,但少见。

B:β受体阻滞剂。

可降低心率,尤其适用于心率偏快的患者,用于合并心肌梗死或心力衰竭的患者,可改善预后;用于冠心病、劳力性心绞痛患者,可减轻心绞痛症状。但注意急性心肌梗死后超早期应慎用,心力衰竭急性期(气短、端坐呼吸、不能平卧)不适合应用,应待病情平稳后。心肌梗死或心力衰竭急性期不建议在基层首用β 受体阻滞剂。以β受体阻滞作用为主的α和β受体阻滞剂,如卡维地洛、阿罗洛尔、拉贝洛尔等,也适用于上述人群。β 受体阻滞剂可降低心率,禁用于严重心动过缓患者,如心率< 55 次/ 分、病态窦房结综合征、二度或三度房室传导阻滞。哮喘患者禁用。大剂量应用时对糖脂代谢可能有影响,高心脏选择性β 受体阻滞剂对糖脂代谢影响不大。

C:CCB。

最常用于降压的是二氢吡啶类钙通道阻滞剂,如氨氯地平、硝苯地平缓释片等。此类药物降压作用强,耐受性较好,无绝对禁忌证,适用范围相对广,老年单纯收缩期高血压等更适用。最常见的不良反应是头痛、踝部水肿等。

D:利尿剂,噻嗪类利尿剂较为常用。

尤其适用于老年人、单纯收缩期高血压及合并心力衰竭的患者。噻嗪类利尿剂的主要副作用是低钾血症,且随着利尿剂使用剂量增加,低钾血症发生率也相应增加,因此建议小剂量使用,如氢氯噻嗪12.5 mg,每日一次。利尿剂与ACEI 或ARB 类药物合用,可抵消或减轻其低钾的副作用。痛风患者一般禁用噻嗪类利尿剂。严重心力衰竭或慢性肾功能不全时,可能需要应用袢利尿剂如呋塞米,同时需补钾,此时建议转诊至上级医院进一步诊治。


常用降压药物的不良反应因人而异,遗传作用是导致药物疗效差异的重要因素之一,显著影响不同降压药的疗效。可通过基因检测,给予更精准合理的药物选择, 缩短降压药物调整时间。


药物治疗方案

根据患者是否存在合并症及血压水平,选择合适的药物,优选长效药物。

除心力衰竭及体位性低血压风险较大的高龄初始用药患者建议从小剂量开始外,其他高血压患者可从常用起始剂量开始,具体参见附件。

1、无合并症高血压药物治疗方案

第一步: 收缩压< 160 mmHg 且舒张压< 100 mmHg:单药起始,可选择C、A、D 或B。B 尤其适用于心率偏快者。起始剂量观察2~4 周,未达标者加量,或更换另一种药物,或直接联合使用两种药物(见联合药物推荐),每调整一次观察2~4 周;收缩压≥ 160 mmHg 和/ 或舒张压≥ 100 mmHg:推荐两种药物联合使用,如C+A,A+D,C+D,或C+B,或者选用相应的固定剂量复方制剂。未达标则采用如上方法增加剂量或更换方案,每调整一次治疗观察2~4 周。

第二步: 上述两药联合方案血压仍未达标,加用第三种药物, 可选C+A+D 或C+A+B。

第三步: 三种药物足量,观察2~4 周仍未达标,可直接转诊;也可A、B、C、D 四类药物合用,2~4 周仍未达标再转诊。


2、有合并症高血压药物治疗方案(注:合并症急性期建议转诊治疗)

合并心肌梗死:首选A+B,小剂量联用,避免出现低血压。若未达标可加量,仍未达标加用长效C 或D(包括螺内酯);

合并心绞痛:可选择B 或A 或C,可联用,仍未达标加用D;

合并心力衰竭:A+B,小剂量联用,合并钠水潴留时加用D,一般选择袢利尿剂,并补钾,可加螺内酯,仍未控制可加C(限氨氯地平、非洛地平)。

合并心力衰竭患者起始联用A 和B,主要用于改善预后,应注意血压偏低者起始剂量宜小,缓慢加量;

合并脑卒中:可选择C、A、D,未达标者可联合使用;

合并糖尿病:首选A,未达标者加用C 或D;

合并慢性肾脏疾病:首选A,未达标者加用C 或D。肌酐水平首次超出正常范围,建议降压治疗方案由上级医院决定。

合并外周动脉粥样硬化病:初始选择C、A、D 或B 均可,单药未达标可联合用药,同“无合并症高血压药物治疗方案”。但慎用非选择性β 受体阻滞剂如普萘洛尔。


1 合并症:指伴随冠心病、心力衰竭、脑卒中、糖尿病、慢性肾脏疾病或外周动脉粥样硬化病,且处于稳定期。伴外周动脉粥样硬化病患者的高血压用药同无合并症者,无特殊推荐,故未列入本表。

2 两药合用,应从最小剂量起始,避免出现低血压。

3 C 类用于心肌梗死时,限长效药物。C 类用于心力衰竭时,仅限氨氯地平及非洛地平两种药;

4 D 类用于心肌梗死时包括螺内酯;用于心力衰竭时包括袢利尿剂和螺内酯。

5 肌酐水平首次超出正常,降压治疗方案建议由上级医院决定。

A:ACEI/ARB:即血管紧张素转化酶抑制剂/ 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;

B:β 受体阻滞剂;

C:二氢吡啶类钙通道阻滞剂;

D:噻嗪类利尿剂


用药注意事项

每次调整药物种类或剂量后建议观察2~4 周,评价药物治疗的有效性,避免频繁更换药物,除非出现不良反应等不耐受或需紧急处理的情况。

ACEI 与ARB 一般不联用。

A 与B 不作为两药联用的常规推荐,除非针对心肌梗死、心力衰竭患者。


已用药患者的治疗方案调整建议

已达标:无合并症的高血压患者,如已用药达标,可维持原治疗方案;若伴有上述合并症,建议采用上述推荐方案治疗;

未达标:建议采用上述治疗方案调整药物。

因客观原因无法实施推荐方案,则以降压达标为根本,允许使用其他类别降压药物。

已服药达标的患者,出现偶尔的血压波动,应注意排除诱因,避免依据单次血压测量值频繁调整药物。


综合干预管理

高血压患者选择降压药物时应综合考虑伴随的合并症,如上文所述;对于已患心血管疾病患者及具有某些危险因素的患者,应考虑给予阿司匹林及他汀等药物,以降低心血管疾病再发及死亡风险。

具体建议如下:

1、小剂量阿司匹林:

已患冠心病、缺血性卒中、外周动脉粥样硬化病的高血压患者,血压稳定控制在150/90mmHg 以下建议服用:阿司匹林75~100mg,每日1 次(活动性胃溃疡或消化道出血、过敏者禁用)。

2、他汀等调脂药物:

已患冠心病、缺血性卒中、外周动脉粥样硬化病的高血压患者,应长期服用他汀类药物,必要时加用其他调脂药物,使LDL-C降至1.8mmol/L(70mg/dl)以下;无上述心血管病,但合并下述疾病或情况也应服用他汀类等调脂药物:

(1)慢性肾脏疾病;

(2)糖尿病;

(3)严重高胆固醇血症:

TC≥ 7.2mmol/L(278mg/dl)或LDL-C≥ 4.9mmol/L(190mg/dl);

(4)至少具有下述三项危险因素中的两项:

①吸烟;

② HDL < 1mmol/L(40mg/dl);

③≥ 45 岁男性或≥ 55 岁女性。

其中高血压合并慢性肾脏疾病患者,建议LDL-C 降至1.8mmol/L 以下;

其他情况建议LDL-C 降至2.6mmol/L(100mg/dl)以下。

不符合上述情况,但LDL-C ≥ 3.4mmol/L(130mg/dl)的高血压患者,建议服用他汀类药物将LDL-C 降至3.4mmol/L(130mg/dl)以下(具体见表4)。


具体用药如辛伐他汀 20~40mg,每晚1 次;阿托伐他汀 10~20mg,每日1 次;瑞舒伐他汀 5~10mg,每日1 次,若LDL-C 不达标可适当增加剂量或加用其他降低胆固醇药物,如胆固醇吸收抑制剂等。用药观察3-6 个月,如LDL-C 未能达标,建议转诊治疗。

他汀类药物总体耐受性好,但由于遗传因素等作用,有导致肌病、横纹肌溶解、转氨酶升高等副作用的可能,且随剂量增加风险升高。可通过对影响他汀代谢的SLCO1B1 基因进行检测,从而对患者给予用药指导建议。

对初始用药的患者,6 周内应复查血脂、转氨酶和肌酸激酶,无不良反应且LDL-C 达标后,可调整为6-12 个月复查一次。他汀类药物具体剂量、降脂效能及使用注意事项见《国家基层高血压防治管理手册》。



血压≥ 180/110mmHg 的紧急处理

1. 血压≥ 180/110mmHg,不伴心、脑、肾急性并发症 的临床症状:

(1)口服短效降压药物,如卡托普利12.5~25mg,或硝苯地平10mg或美托洛尔25mg 口服,1 小时后可重复给药,门诊观察,直至降至180/110mmHg 以下;

(2)仍≥ 180/110mmHg,或症状明显,建议转诊;

(3)24~48h 降至160/100mmHg 以下,之后调整长期治疗方案;

(4)注意:严禁舌下含服硝苯地平等短效药物快速降压。

2. 血压≥ 180/110mmHg,伴有心、脑、肾急性并发症的临床症状:

(1)立即转诊;

(2)等待转诊过程中,可参照《国家基层高血压防治管理手册》做简单处理。


摘编自:国家基层高血压防治管理指南2017

H型高血压诊断与治疗专家共识




H型高血压诊断与治疗专家共识

李建平1,卢新政2,霍勇1,李南方3,宋雷4,
孙英贤5,施仲伟6,王滨燕7,杨新春8,
赵连友9,雷寒10,孙宁玲11


1.北京大学第一医院心内科,北京 100034;2.江苏省人民医院心内科;3.新疆自治区人民医院高血压科;4.中国医学科学院阜外医院心内科;5.中国医科大学附属第一医院心内科;6.上海瑞金医院心内科;7.南方医科大学心内科;8.北京朝阳医院心内科;9.西安唐都医院心内科;10.重庆医科大学附属第一医院心内科;11.北京大学人民医院心内科
      中国第三次全国死因调查报告表明,脑血管病已成为我国首位死亡原因。同时,我国缺血性脑卒中仍以每年8.7%的速率增长[1]。因此,我国心脑血管病防治的重点是预防脑卒中。 
      高血压是脑卒中发病最主要的危险因素,在中国高血压人群中开展的上海老龄人群硝苯地平研究、中国老年收缩期高血压研究,其终点发生脑卒中和心肌梗死事件的比值分别为13.0和6.6[2],在日本进行的NICS研究的比值为5.0[2],而在其他欧美国家进行的研究比值均<2.0[2]。这样的结果说明亚洲人群,特别是中国人群,高血压和脑卒中关系更为密切。然而,包括高血压在内的传统危险因素不足以解释中国脑卒中的高发病率、高死亡率。同时,研究也提示单纯控制血压不能很好控制我国人群的脑卒中风险。因此,寻找中国人群特有的脑卒中危险因素,势在必行。
      已有的研究结果显示,中国高血压患者普遍存在高同型半胱氨酸(Hcy)、低叶酸现象[3-5]。另外,叶酸代谢过程中的一种关键的调节酶:亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)基因的677TT基因型在中国人群中频率高于其他国家人群[6],上述因素在血压增高的同时会大大增加脑卒中发生的危险。由于高血压与高同型半胱氨酸血症在脑卒中发病风险上具有显著的协同作用,且我国高血压患者中有约四分之三伴有高同型半胱氨酸血症,为了强调其危害性与普遍性,我国学者提出H型高血压的概念,即高血压合并高同型半胱氨酸血症(Hcy≥10 μmol/L)[7]。我国高血压指南将Hcy≥10 μmol/L作为高血压重要的危险分层因素,并建议在对高血压患者诊断的同时筛查Hcy,检出高血压伴高Hcy的患者,以针对性治疗。但实际调研中发现,我国门诊高血压患者筛查Hcy的比例较少,指南和临床实践还存在明显的差距;另外,对于已经筛查出来的这部分患者,尽管目前的循证医学证据支持降压联合补充叶酸这样一种脑卒中预防策略,但在临床实践中,针对补充叶酸的方法、剂量、持续的时间、患者的随访等方面还存在很多困惑。鉴于此,在中华医学会心血管病学分会的倡议和领导下,由中华医学会心血管病学分会高血压学组与精准心血管病学学组以及中国医师协会高血压专业委员会的专家共同讨论制定H型高血压诊断与治疗的专家共识。从我国高血压人群自身特征出发,制定出符合人群特征、具有循证医学证据的高血压治疗方案,将是应对我国脑卒中高发的重要策略,也将为高血压患者的精准治疗提供可能性。
1
H型高血压的基本概念
1.1 定义:伴Hcy升高(血Hcy≥10 mmol/L)的高血压。叶酸缺乏和(或)Hcy/叶酸代谢途径中关键酶的缺陷或基因突变是导致血Hcy水平升高的主要原因。
1.2 Hcy与叶酸及MTHFR 677TT基因型的关系:Hcy是蛋氨酸的中间代谢产物,是一种含有巯基的毒性氨基酸。Hcy有三种代谢途径,第一个反应由维生素B6依赖的胱硫醚β合成酶催化,Hcy通过该转硫途径转变为半胱氨酸;Hcy亦可被甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶再甲基化成为蛋氨酸,甜菜碱作为甲基供体;Hcy也可由蛋氨酸合酶催化成蛋氨酸,维生素B12是该酶的辅酶,5-甲基四氢叶酸作为底物。MTHFR 还原5, 10-亚甲基四氢叶酸为5-甲基四氢叶酸。5-甲基四氢叶酸是血清中叶酸的主要存在形式(见图1)[8]。
       因此,无论是叶酸缺乏,还是MTHFR活性降低都会导致Hcy水平的升高。MTHFR编码基因上存在着一个单核苷酸基因多态性-C677T,携带TT基因型的个体MTHFR活性降低60%。TT基因型频率在其他种族的人群中频率为10%~12%[9],而在中国高血压人群中高达25%[10],加上我国高血压人群平均叶酸水平为8.1 mg/L,低于美国人群50%[6],使得我国高血压人群血Hcy水平明显高于美国人群。
注:Met:蛋氨酸;MAT:ATP-L-S-腺苷三磷酸钴胺素腺苷转移酶;AdoMet:S-腺苷蛋氨酸;AdoHcy:S-腺苷同型半胱氨酸;Hcy:同型半胱氨酸;THF:四氢叶酸酯;Ser:丝氨酸;SHMT:丝氨酸羟甲基转移酶;Gly:甘氨酸;MS:蛋氨酸合成酶;BHMT:甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶;MTHFR:5,10-亚甲基四氢叶酸还原酶;CBS:胱硫醚b合成酶。 
图1 同型半胱氨酸代谢通路
1.3 Hcy的危害:Hcy导致心脑血管病的机制主要包括损害内皮细胞、氧化应激反应、改变脂质代谢及促进血栓形成等[11] 。同时,有研究表明Hcy水平升高和高血压的发生、发展密切相关:高Hcy通过抑制体内内源性硫化氢的生成活化血管紧张素转换酶,产生血管紧张素Ⅱ作用于血管紧张素1型受体,从而导致血压的升高及血管增生等一系列病理过程[12-13]。
1.4 H型高血压的流行病学现状:一项在中国6个城市(北京、沈阳、哈尔滨、南京、上海、西安)进行的调查显示[14],我国高血压患者中H型高血压的比例高达75.0%。与之类似,中国脑卒中一级预防研究(China stroke primary prevention trial,CSPPT)基线数据表明[15],我国高血压患者中H型高血压比例约为80.3%。
2
H型高血压与脑卒中关系的循证医学证据
2.1 Hcy升高对心脑血管病的影响
      Hcy升高是心脑血管病的独立危险因素。国外荟萃分析的结果提示血Hcy与脑卒中及冠状动脉性心脏病(冠心病)的发病风险显著相关[16]。在中国6个中心进行的一项病例对照研究[17],共纳入1823例脑卒中患者和1832例对照,结果表明高Hcy人群脑卒中风险增加了87%;进一步(中位数为4.5年)的随访研究证实[18],高Hcy患者脑卒中复发率增加31%,全因死亡率升高47%。另一项由Sun等[19]组织的前瞻性研究共观察2009例基线无心脑血管病和癌症的中国受试者,随访11.95年(中位数)。结果表明,Hcy>9.47 μmol/L的受试者其心脑血管事件发生的风险增加2.3倍;Hcy>11.84 μmol/L的受试者其死亡风险增加2.4倍。北京解放军总医院对我国1993-2008年期间共计17 682例高血压患者的调查表明[20],Hcy水平升高是我国人群除年龄、血压水平外脑卒中发生的独立相关因素。
2.2 高血压与高Hcy的协同作用对心脑血管病的影响
      已有的研究显示,高血压与高Hcy在导致脑卒中发病风险升高方面,具有显著的协同作用。美国数据显示,高血压与高Hcy同时存在,脑卒中风险男性增加11.0倍,女性增加16.3倍[21]。中国人群高血压与高Hcy同时存在,脑卒中风险增加11.7倍[22]。
2.3 MTHFR 677TT基因型对心脑血管病的影响
      Lewis和Casas等[23-24]等的研究表明,与CC基因型比较,TT基因型人群冠心病及脑卒中风险显著增加。与之一致,在中国汉族人群中,TT基因型患者脑卒中风险增加了55% [25]。
2.4 补充叶酸预防脑卒中的循证医学证据
      国际上以往补充叶酸预防心脑血管病的临床研究见表1。可以看出,不同的研究所得的结论很不一致。分析其中的原因有:①大部分的研究人群是已患心脑血管病或高危患者;②在北美进行的研究,其研究对象已经接受了面粉中强化叶酸的补充;③某些研究采用了多种维生素(叶酸+维生素B6+维生素B12),药物之间的相互作用可能掩盖了补充叶酸的效果。
      2007年的荟萃分析结果显示[26],补充叶酸可以使脑卒中风险下降18%。几个因素可以影响补充叶酸的疗效:干预时间超过36个月、Hcy降低超过 20%,以及在非谷物叶酸强化人群中,补充叶酸可以显著降低脑卒中发病风险。2012年一项纳入更多研究的荟萃分析也表明[27],补充叶酸可以显著降低脑卒中风险。
      一项在中国高血压人群中进行的随机、双盲、对照临床研究(CSPPT)[15],共纳入20 702例无脑卒中和心肌梗死病史的中国成年高血压患者。根据MTHFR C677T基因型分层后随机、双盲分为两组,分别给予每日单片固定复方制剂马来酸依那普利叶酸片(依那普利10 mg和叶酸0.8 mg)或者单纯依那普利(10 mg),期间对于没有达到降压目标的高血压患者,根据高血压指南合并使用其他降压药物。主要疗效指标是首发脑卒中。经过4.5年(中位数)的治疗观察表明:治疗后患者血压由平均166.8/94 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)降至平均139.8/83.1 mm Hg,治疗期间两组间血压水平差别无统计学意义;然而,以马来酸依那普利叶酸片为基础的降压治疗方案,与以依那普利为基础的单纯降压治疗方案相比,进一步降低21%的首发脑卒中风险。马来酸依那普利叶酸片组的次要终点:复合心血管事件(心血管死亡、心肌梗死和脑卒中)减少20%,缺血性脑卒中减少24%。同时,两组间不良事件发生率的差异无统计学意义。
3
 H型高血压的诊断与治疗建议
3.1 H型高血压的诊断
3.1.1所有高血压患者都应该进行血Hcy的检测,高Hcy的诊断标准是血Hcy≥10 μmol/L。
3.1.2 H型高血压患者要评估合并的其他危险因素、靶器官损害以及相关的临床情况并进行危险分层,以制定降压治疗策略。
3.1.3 H型高血压的精准危险分层:对于H型高血压患者而言,另外两个因素:血清叶酸水平、MTHFR 677TT基因型都可以进一步增加脑卒中发病风险,合并因素越多,危险性越高。
3.2 H型高血压的治疗
3.2.1 一般治疗:H型高血压患者除进行一般的高血压患者的生活方式干预外,推荐尽可能多地摄入富含叶酸的食物。富含叶酸的食物包括肝、绿叶蔬菜、豆类、柑橘类水果、谷类等。食物的制备和烹调会造成叶酸的流失,尤其在煮沸时损失更大。正常膳食摄入很难获取每日0.4 mg以上的叶酸,欧洲人群每日摄入叶酸男性仅约197~235 μg,女性仅约168~214 μg[38]。
3.2.2 药物治疗:对无心脑血管病的高血压患者,建议在降压治疗的基础上联合补充叶酸;对有心脑血管病的患者同样推荐,因为没有证据支持补充叶酸有害;从治疗依从性以及经济效益比出发对能够耐受者,推荐含有0.8 mg叶酸的固定复方制剂降压药物;如果固定复方制剂使用后血压不能达标,可以联合使用其他种类降压药物,直至血压达标。
3.3 H型高血压临床诊治中的相关问题
3.3.1 叶酸的剂量与补充的时间:以往的研究提示,0.8 mg/d的叶酸具有最佳的降低Hcy的作用[27]。CSPPT研究显示含有0.8 mg叶酸的固定复方制剂具有预防脑卒中的有效性及安全性。更大剂量的叶酸长期使用,是否可以进一步提高疗效没有证据,而且,其安全性值得关注。对于补充的时间,荟萃分析的结果提示补充三年以上才可以降低脑卒中风险,而CSPPT患者服用依那普利叶酸片4.5年,显示出良好的有效性及安全性。
3.3.2 患者的随访与血Hcy水平的监测:H型高血压患者因为高脑卒中风险,应该定期随访血压及Hcy,但没有证据支持定期进行Hcy 的监测可以改善预后。由于血Hcy同时受到包括叶酸摄入、C677T 基因多态性等因素的影响,也没有证据支持调整叶酸剂量可以相应地降低血Hcy水平。
3.3.3 含有叶酸的固定复方制剂与联合用药:有研究支持固定复方要比自由联合具有更好的降压以及Hcy同步下降的作用[39]。同时CSPPT研究提供了马来酸依那普利叶酸片单片固定复方在长达4.5年的治疗中减少脑卒中发生及复合心血管事件降低的循证证据。
3.3.4 MTHFR C677T 基因型检测:MTHFR 677 TT基因型是冠心病与脑卒中的独立危险因素,有条件的单位,应该进行基因型检测,以帮助对患者进行危险分层。
共识讨论专家
陈大方(北京大学医学部公共卫生学院);范力(301医院);高平进(上海市高血压研究所); 郝玉明(河北医科大学第二医院);和渝斌(北京军区总医院);惠汝太(中国医学科学院北京阜外心血管病医院);吉训明(首都医科大学宣武医院);李妍(北京仁和医院);李悦(哈尔滨医科大学附属第一医院);马志毅(北京大学人民医院);商黔惠(遵义医学院心血管病研究所);王继征(中国医学科学院北京阜外心血管病医院);王继光(上海交通大学医学院附属瑞金医院);王立新(河北北方学院第一附属医院);王怡璐(煤炭总医院);许顶立(南方医科大学南方医院);薛浩(中国人民解放军总医院);曾春雨(第三军医大学大坪医院);张岩(北京大学第一医院);钟久昌(上海交通大学医学院附属瑞金医院);朱鼎良(上海市高血压研究所);邹玉宝(中国医学科学院北京阜外心血管病医院)
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